Les grottes et abris sous roche de Méthamis ont révélé un abri néolithique, celui de Gramari, classé monument historique depuis 1970. Les premiers flassanais choisirent d'habiter la Combe de Canaud pour ses abris sous roche, sa protection contre les vents et son cours d'eau. Le site qui préexista à Carpentras était installé sur la colline de la Lègue.
En 46 av. J.-C., sous Jules César, Carpentorate (Carpentras), centre d'échanges de la tribu celte des Méminiens, devient un relais routier des colonies romaines. Les mosaïques, les inscriptions, les lampes à huile retrouvées et réunies au musée lapidaire de la ville, témoignent de la richesse de la cité. L'Arc romain de Carpentras date de la période augustéenne. Percé d'une seule arche, il offre, sur ses faces latérales, un décor sculpté pour l'essentiel bien préservé. Oppidum pré-romain perché sur sa butte de safre, Bédoin a connu la splendeur des domaines gallo-romains. Grâce à des fouilles menées depuis 1995, une villa gallo-romaine du IIe siècle a été découverte au hameau des Bruns, ainsi qu'une autre en bas de Venasque.
Aux IXe et Xe siècles, les villages du Comtat délaissent la plaine pour se regrouper sur les hauteurs. Venasque, résidence épiscopale du VIe au Xe siècle, cité fortifiée, rappelle que le pays a été secoué par les invasions barbares passé l'an mil. Protégée par un haut rempart, l'enceinte avec sa porte est composée de trois tours circulaires de base gallo-romaine. L'église Notre-Dame, dont seule l'abside date du XIe siècle, présente une belle crucifixion de l'école d'Avignon (XVe). La Porte de Rieu à Caromb, encore défendue par des archères et une bouche-à-feu, la Porte de France d'Aubignan, la Porte d'Orange de Carpentras, sont aussi des témoins de l'architecture civile défensive de cette époque. Au XIIe siècle, l'architecture religieuse romane est à son apogée.
Outre la chapelle de la Madeleine (Bédoin), subsistent Notre-Dame d'Aubune (Beaumes de Venise) dont le clocher est un joyau de l'art roman du XIIe siècle ; les églises Saint-Pierre et Saint-Paul (La Roque-sur-Perne, Méthamis) fondées au XIIe siècle; la chapelle Saint-Christophe (Lafare); l'abbaye Notre-Dame de Bon Secours (Méthamis); l'église d’Aubignan, fondée au XIIe siècle, dans laquelle on a retrouvé des sarcophages paléochrétiens en remploi dans le mur-gouttereau ; l'ermitage de Saint-Gens (XIIe), lieu de pèlerinage ; les ruines du château du Beaucet (XIII-XIVe), et de nombreuses chapelles dispersées dans la campagne. L'église Saint-Maurice (Caromb) reconstruite au XIVe siècle a un chœur de style gothique. La cathédrale Saint-Siffrein, caractéristique du gothique méridional, fut construite entre 1404 et 1519. Le flanc sud est surtout connu pour sa porte Juive flamboyante ornée de la célèbre Boule aux Rats. A Carpentras, la synagogue rappelle l'importance de la communauté juive dès le Moyen Age. Le mikvé (bain rituel) et la boulangerie, datent du XIVe siècle.
L'essor lié à la présence des papes en Avignon et dans le comtat reflue aux XVe et XVIe siècles. Mais Carpentras reste une capitale administrative et religieuse, en témoigne l'actuel beffroi de la ville qui marque l'emplacement du premier hôtel de ville. La tour ronde du beffroi de Caromb datant de 1562, coiffée d'un joli campanile en fer forgé, la porte-tour de Saint-Didier (XVe), vestige de l'ancienne enceinte, ou encore la grande Bastide fortifiée du XVIe siècle à Velleron, sont des restes d'architectures rurales défensives et civiles de cette époque. Le château du Barroux d'aspect fortifié s'harmonise bien avec ses remaniements de la Renaissance. Le château des seigneurs de Thézan, à Saint-Didier, atteste du style Renaissance avec sa porte et ses fenêtres à meneaux en façade, sa porte ogivale à tourelle.
La paix sociale et la prospérité des XVIIe et XVIIIe siècles permettent d'engager des opérations d'assainissement et d'embellissement. On dégage des places, les rues sont caladées, les fontaines publiques se multiplient. Certaines sont maintenant protégées au titre des monuments historiques : la fontaine de Saint-Didier (1758), celle de Beaumes-de-Venise qui est surmontée d'une pyramide, décor en vogue au XVIIIe siècle. L'aqueduc, achevé en 1734, amène au coeur de la ville les eaux des sources de Caromb. Le XVIIIe siècle voit l'épiscopat de Monseigneur Joseph-Malachie d'Inguimgert qui embellit Carpentras. On lui doit la chapelle Notre-Dame de Santé, reconstruite en 1747 par Antoine d'Allemand qui construisit aussi la chapelle du Très-Saint-Crucifix (1738-41) de facture classique.
Son chef-d'œuvre est incontestablement l'Hôtel-Dieu, de style baroque, édifié entre 1750 et 1761. Ses pots-à-feu surdimensionnés et une superposition de colonnes doubles sous le fronton donnent à la façade un caractère monumental. La bibliothèque Inguimbertine est l'une des toutes premières bibliothèques de France par l'importance de ses collections. La façade de l'église Saint-Victor d'Aubignan atteste aussi du style baroque. Les hôtels particuliers du comtat sont influencés par les palais italiens comme à l'hôtel Bassompierre dont la porte sculptée où rugit un lion furieux est ornée de deux atlantes. Le Musée Sobirats est installé dans un ancien hôtel particulier remanié au XVIIIe siècle, entièrement remeublé et redécoré depuis 1947. A Bédoin, l'église Saint-Pierre, magnifiée par sa situation en surplomb du bourg, se donne des airs de cathédrale.
L'urbanisation de Carpentras gagne les quatre voies d'accès, la ville déborde des remparts qu'on finit par démolir. Au milieu de ce siècle, le passage Boyer, la rue " vitrée ", est élevé pour relier aisément les petites halles et le marché aux pommes de terre. On y accède par deux larges porches voûtés d'arêtes, des boutiques modernes sont réparties le long de travées régulières. La fin du siècle est marquée par d'importants travaux. L'Hôtel de Ville, construit au XVIIe siècle, est réaménagé au XVIIIe siècle et doublé en 1891. Au même moment la place de l'Hôtel de Ville est créée par la destruction de la Juiverie. Dans les villages l'urbanisation est modifiée. Le Cours Stassart (Vacqueyras), bordé de platanes, est une création du XIXe siècle. Le lavoir s'installe naturellement à côté de la fontaine dans les équipements publics. Le canal de Carpentras est inauguré en 1853 et mis en service en 1869 ; alimenté par la Durance, il permet l'irrigation des plaines du Comtat.
A la fin du XIXe siècle et au début du XXe siècle, Carpentras connaît un nouveau développement grâce à l'irrigation des terres et à la voie de chemin de fer. La ville présente quelques créations témoingnant de l’Art nouveau et de l’Art déco. Ancienne bourse du Travail, puis bains-douches, la piscine résulte du développement des activités sportives et touristiques de la ville entre les deux guerres. L'architecte J. Christol conçoit l’espace comme une villa méditerranéenne et emploie un matériau contemporain : le béton qu’anime un discret décor de cabochons de faïence, de couleur turquoise. Après 1962, la croissance démographique justifie la construction de cités en retrait des routes principales.
